Врожденный гиперинсулинизм

Прирожденный гиперинсулинизм – это наследная болезнь, которая проявляется лишней выработкой инсулина и гипогликемическими состояниями. Существует наиболее 15 генов, вызывающих болезнь, большая часть из которых передаются по аутосомно-доминантному механизму. Прирожденный гиперинсулинизм проявляется эпизодами судорог, мышечной гипотонии, беспомощности, раздражительности и злости. Диагностику проводят по результатам анализов крови (внутренней средой организма человека и животных), молекулярно-генетического теста, ПЭТ-КТ (Компьютерная томография — метод неразрушающего послойного исследования внутренней структуры объекта) поджелудочной железы. Исцеление осуществляется медикаментозно при помощи инсулиностатических препаратов либо методом хирургического удаления части поджелудочной железы.

Общие сведения

Прирожденный гиперинсулинизм (ВГИ) – редчайшее болезнь, которое встречается с частотой 1 вариант на 30-50 тыс. населения. В закрытых общинах с огромным количеством близкородственных браков распространенность патологии добивается 1 вариант на 2500 человек. Без мед помощи прирожденный гиперинсулинизм приводит к персистирующим гипогликемиям и инвалидизирующим неврологическим (относящимся к болезням центральной нервной системы) осложнениям, потому он не теряет актуальности в практической эндокринологии и педиатрии. Состояние более небезопасно для деток первого года жизни, у каких происходит активное развитие мозга и становление всех его функций.

Прирожденный гиперинсулинизм

Предпосылки

Прирожденный гиперинсулинизм формируется при аномалиях генов, которые кодируют работу бета-клеток островкового аппарата поджелудочной железы. В современной генетике описано огромное количество вариантов мутаций, вызывающих гиперсекрецию инсулина, но в 30-40% случаев выявить патологию не удается даже при помощи молекулярно-генетических тестов. Все гены, отвечающие за возникновение моногенных ВГИ, подразделяют на 4 группы:

• Кодирующие АТФ-зависимый канал. Гены ABCC8 и KCNJ11 – самая всераспространенная причина прирожденного гиперинсулинизма, которая вызывает 40-60% всех случаев. Они размещены на маленьком плече 11-й хромосомы, могут быть доминантными и рецессивными.




• Составляющие остальных ионных каналов. Гены SLC16A1, CACNA1D, KCNQ1 кодируют каналы, регулирующие обмен калия и кальция, обеспечивающие поступление пирувата в бета-клетки.




• Ферменты. В эту группу относят огромное количество генов: GLUD1, GCK, HADH, UCP2, PGM1, HK1, PMM2. Они кодируют энзимы, которые участвуют в обмене глюкозы и гликогена, регулируют образование энергетических молекул, нужных для синтеза гормонов.




• Причины транскрипции. Гены HNF4A, HNF1A, FOXA2 контролируют экспрессию разных белков в клеточках печени и поджелудочной железы, усиливают их активность и содействуют развитию прирожденного гиперинсулинизма.

В отдельную категорию выделяют синдромальный прирожденный гиперинсулинизм, который возникает как компонент разных генетических болезней. Гиперсекреция инсулина встречается при синдромах Беквита-Видемана, Ашера, Сотоса и Кабуки. Вторичный вариант ВГИ часто развивается как отягощение внутриутробного периода и родов: диабетической фетопатии, задержки развития, сепсиса, асфиксии при рождении.

Патогенез

За выработку инсулина отвечают бета-клетки в эндокринном отделе поджелудочной железы – островках Лангерганса. Они активируются при повышении концентрации глюкозы крови (внутренней средой организма человека и животных) (гипергликемия), что обеспечивает выработку около 50% от полного количества гормона. В регуляции выработки вещества также участвуют гормоны-инкретины, соматотропный гормон, эстрогены, лептин. Контроль синтеза инсулина происходит на уровне транскрипции мРНК и трансляции белка.

При прирожденном гиперинсулинизме генные мутации вызывают нарушения на различных шагах регуляции выработки инсулина, вследствие чего же начинается бесконтрольный синтез гормона. Количество вещества временами либо повсевременно повышено, невзирая на сниженный уровень глюкозы, потому у пациентов появляются состояния гипогликемии. Глюкоза – всепригодное горючее для клеток, от ее недостатка мучаются все органы, до этого всего мозг.

Систематизация

В практической эндокринологии и эндокринной хирургии употребляют морфологическую систематизацию прирожденного гиперинсулинизма, которая учитывает локализацию и размер поражения поджелудочной железы. Таковой подход имеет решающее значение при выбирании стратегии исцеления. Существует 3 формы ВГИ:

• Диффузная. Самый всераспространенный вариант, который встречается в 50-60% случаев заболевания (нарушения нормальной жизнедеятельности, работоспособности), характеризуется полным поражением островковых бета-клеток.




• Очаговая. Проявляется локальным поражением эндокринной ткани (Строение тканей живых организмов изучает наука гистология), которое затрагивает зону не наиболее 1,5 см в поперечнике. Очаговый прирожденный гиперинсулинизм наблюдается в 30-40% случаев и в главном связан с мутациями ABCC8, KCNJ11.




• Атипичная. Редчайший вариант ВГИ, который наблюдается у 5-10% пациентов. При атипичной форме смешиваются гистологические признаки диффузного и очагового поражения.

Гипогликемия у малыша

Симптомы (Симптом от греч. — случай, совпадение, признак — один отдельный признак, частое проявление какого-либо заболевания, патологического состояния или нарушения какого-либо процесса жизнедеятельности) прирожденного гиперинсулинизма

Большая часть случаев заболевания (нарушения нормальной жизнедеятельности, работоспособности) манифестирует в 1-ые недельки жизни малыша, характеризуется персистирующей либо транзиторной гипогликемией. При легких формах патологии вероятен поздний дебют в возрасте до 3-х лет и мягкое течение с преходящими гипогликемическими состояниями. Для ВГИ свойственны гипогликемии натощак, но при неких формах лишний синтез инсулина связан с приемом еды, физической перегрузкой.

Адренергические признаки гипогликемии соединены с лишней активностью катехоламинов на фоне понижения уровня глюкозы. Они появляются плаксивостью, раздражительностью, злостью, завышенной потливостью. Нейрогликопеническая симптоматика обоснована нехваткой глюкозы в мозге. Для нее свойственна слабость, сонливость (наличие избыточной продолжительности сна), понижение концентрации внимания, конвульсивный синдром (совокупность симптомов с общим патогенезом). В неонатальном периоде бывает мышечная гипотония и нарушения дыхания.

Тяжесть прирожденного гиперинсулинизма определяется типом генной мутации. Аномалии генов ABCC8 и KCNJ11 вызывают томные формы заболевания (нарушения нормальной жизнедеятельности, работоспособности), которые устойчивы к медикаментозной терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания) и дебютируют в 1-ые деньки жизни пациента. Патология GCK проявляется болезнью средней степени тяжести и вариабельной медицинской картиной. Другие разновидности мутаций характеризуются мягеньким течением, неплохим ответом на терапию (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания).

При синдромальной форме гиперинсулинизма наблюдаются обычные черты лица и сопутствующие пороки развития. Для заболевания Беквита-Видемана свойственна макросомия, эмбриональные опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью), пупочная грыжа. При синдроме Кабуки черты лица малыша напоминают маску, появляются множественные аномалии скелета и кардиоваскулярной системы. Болезнь Сотоса проявляется патогномоничными переменами лицевого скелета, ускоренным ростом, интеллектуальной отсталостью.

Отягощения

Персистирующая гипогликемия при прирожденном гиперинсулинизме становится предпосылкой необратимого повреждения клеток мозга вследствие нехватки питательных веществ и энергии. Чем ранее формируется такое состояние, тем тяжелее его проявления. У деток наблюдается задержка речевого и умственного развития, нарушения глотания, ухудшение зрения и слуха. В редчайших вариантах возникает детский церебральный паралич (полное отсутствие произвольных движений), эпилепсия, коматозное состояние.

Диагностика (процесс установления диагноза, то есть заключения о сущности болезни и состоянии пациента)

Судороги (Спазм, судорога, корча — непроизвольное сокращение мышцы), нарушение сознания, злость и остальные симптомы (Симптом от греч. — случай, совпадение, признак — один отдельный признак, частое проявление какого-либо заболевания, патологического состояния или нарушения какого-либо процесса жизнедеятельности) требуют помощи детского невролога. Опосля первичной консультации пациента направляют на обследование к детскому эндокринологу, врачу-генетику. При физикальном осмотре могут определять стигмы дизэмбриогенеза, увеличение массы тела, задержку психомоторного развития. Расширенная программка обследования включает последующие способы:

• Анализы крови (внутренней средой организма человека и животных). Уровень инсулина выше 2 мкМЕ/мл в сочетании с гипогликемией ниже 3 ммоль/л и понижением уровня кетоновых тел наименее 1,5 ммоль/л – главные аспекты для диагностики прирожденного гиперинсулинизма. Добавочно проводят анализы на С-пептид, уровни электролитов крови (внутренней средой организма человека и животных), гормоны (соматотропин, кортизол, тиреотропный гормон).




• Провокационные пробы. «Золотой эталон» доказательства диагноза (краткое медицинское заключение об имеющемся заболевании (травме), отклонении в состоянии здоровья обследуемого или о причине смерти) ВГИ – проба с голоданием, продолжительность которой определяется возрастом и весом пациента. Добавочно проводят пробу с глюкагоном, пробу с белковой и глюкозной перегрузкой, чтоб исключить постпрандиальную гипогликемию.




• ПЭТ-КТ (Компьютерная томография — метод неразрушающего послойного исследования внутренней структуры объекта). Исследование с меченым изотопом L-дигидроксифенилаланина употребляется для выявления гиперактивных клеток поджелудочной железы, определения морфологической формы прирожденного гиперинсулинизма. Его специфика добивается 96%, чувствительность составляет 85%.




• Нейровизуализация. Детям с конвульсивным и синдромом (В медицине и психологии, термин синдром ссылается на ассоциацию некоторого количества клинически распознаваемых симптомов) проводится нейросонография, электроэнцефалография. Чтоб исключить органическое поражение мозга, назначается компьютерная либо магнитно-резонансная томография (получение послойного изображения внутренней структуры объекта).




• Гистологическая диагностика (процесс установления диагноза, то есть заключения о сущности болезни и состоянии пациента). Исследования биопсийного материала проводят интраоперационно для определения вида гиперинсулинизма. При ВГИ бета-клетки имеют полиморфные и гиперхромные ядра, размер которых увеличен в 2-3 раза от нормы. В неких ядрах находится экспрессия Ki-67.




• Генетическое исследование. Молекулярно-генетическое тестирование проводится для доказательства заболевания (нарушения нормальной жизнедеятельности, работоспособности), выявления его морфологические формы. Наличие у малыша стигм дизэмбриогенеза просит выполнения расширенного генетического анализа для выявления прирожденных синдромов.

Дифференциальная диагностика (процесс установления диагноза, то есть заключения о сущности болезни и состоянии пациента)

При подозрении на прирожденный гиперинсулинизм сначала дифференцируют моногенные, вторичные и синдромальные варианты заболевания (нарушения нормальной жизнедеятельности, работоспособности). Нужно исключить эндогенный гиперинсулинизм при инсулиноме, токсическую гипогликемию, надпочечниковую дефицитность. Гипогликемические состояния опосля пищи требуют дифференциальной диагностики с недостатками ферментов углеводного обмена (галактоземия, непереносимость фруктозы), аутоиммунным инсулиновым синдромом (В медицине и психологии, термин синдром ссылается на ассоциацию некоторого количества клинически распознаваемых симптомов).

Анализ крови (внутренней средой организма человека и животных) на инсулин

Исцеление прирожденного гиперинсулинизма

Медикаментозная терапия (Терапия от греч. [therapeia] — лечение, оздоровление)

Для фармакотерапии употребляют препараты с инсулиностатическим действием, которые уменьшают эффекты гормона на клеточки и препятствуют развитию гипогликемии. Медикамент первой полосы – диазоксид, который восстанавливает работу АТФ-зависимых калиевых каналов. Он назначается в композиции с диуретиками для профилактики задержки воды. Лекарства 2-ой полосы: глюкагон, аналоги соматостатина, блокаторы кальциевых каналов.

Медикаментозное исцеление исполняется постоянным мониторингом гликемии и общего состояния здоровья пациента для оценки эффекта, предупреждения осложнений. Основной аспект результативности ограниченной терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания) – достижение устойчивого уровня глюкозы крови (внутренней средой организма человека и животных) выше 3,5-4 ммоль/л (эугликемия). Также определяется умеренные нарастание кетоновых тел, увеличивается способность выдерживать маленькие голодные промежутки.

Хирургическое исцеление

Конкретный способ корректировки гипогликемических состояний – резекция поджелудочной железы. При фармакорезистентном диффузном ВГИ показана субтотальная панкреатэктомия с удалением 95-98% островкового аппарата. Если у пациента диагностируется очаговый вариант гиперинсулинизма, проводят частичную резекции органа – операцию, которая обеспечивает излечение без существенных нарушений гормональной функции.

Опосля хирургического исцеления диффузного прирожденного гиперинсулинизма в 95% случаев развивается сладкий диабет и экзокринная панкреатическая дефицитность. Для корректировки состояния назначается бессрочная заместительная терапия (Терапия от греч. [therapeia] — лечение, оздоровление) инсулином, продуктами пищеварительных ферментов. Таковым клиентам нужно соблюдать обычные советы по составу и режиму питания, как и при традиционной форме диабета 1-го типа.

Прогноз и профилактика

Финал заболевания (нарушения нормальной жизнедеятельности, работоспособности) зависит от его формы и чувствительности к исцелению. Лучших результатов добиваются при очаговом ВГИ, который заканчивается полным выздоровлением опосля хирургического вмешательства. Диффузный вариант заболевания имеет подходящий прогноз при фармакочувствительности, непонятный – при резистентности к медикаментозному исцелению. Беря во внимание генетическую природу прирожденного гиперинсулинизма, меры первичной профилактики не разработаны.

Источник