Аргининемия (Аргиназная недостаточность, Дефицит аргиназы)

Аргининемия – это редчайшее наследное болезнь из группы нарушений цикла образования мочевины, которое характеризуется повышением концентрации аргинина и аммиака в крови (внутренней средой организма человека и животных) (гипераммониемия). Предпосылкой является мутация гена, отвечающего за синтез аргиназы – фермента, участвующего в реакциях обезвреживания аммиака до мочевины. Клинические проявления включают мышечную спастичность, задержку нервно-психического развития и пр. Диагноз (медицинское заключение об имеющемся заболевании) ставится на основании обнаружения завышенной концентрации аргинина в крови (внутренней средой организма человека и животных) и выявления генетической мутации. Терапия (Терапия от греч. [therapeia] — лечение, оздоровление) носит поддерживающий нрав.

Общие сведения

Аргининемия (аргиназная дефицитность, недостаток аргиназы) относится к первичным гипераммониемиям. В первый раз болезнь была описана в 1969 году германским доктором Х.Г. Терхеггеном. Из всей группы расстройств орнитинового цикла аргининемия является самой редчайшей и более доброкачественной. Четкая распространенность заболевания (нарушения нормальной жизнедеятельности, работоспособности) неведома. Примерная частота встречаемости – 1 на 1 000 000 человек. На нынешний денек имеются сведения о 260 зарегистрированных случаев.

Аргининемия

Предпосылки аргининемии

Аммиак является ядовитым продуктом обмена белков. Его обезвреживание происходит в клеточках печени. Этот процесс именуется орнитиновым циклом и протекает в несколько шагов, включающих разные биохимические перевоплощения. На крайнем шаге в митохондриях гепатоцитов под действием фермента аргиназы происходит гидролиз аргинина с образованием нетоксичных товаров – орнитина и мочевины.

В базе развития аргининемии лежит мутация гена ARG1, ответственного за образование аргиназы, в итоге чего же нарушается процесс обезвреживания аммиака, возникает нарастание концентрации аргинина, а потом и аммиака в крови (внутренней средой организма человека и животных). Ген локализован на 6 хромосоме (6q23.2). Клиническая манифестация заболевания (нарушения нормальной жизнедеятельности, работоспособности) происходит в случае передачи ребенку мутантной копии гена от обоих родителей, являющихся бессимптомными носителями. Спровоцировать гипераммониемию могут инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека), высочайшее содержание белка в рационе питания, применение неких фармацевтических препаратов,

Патогенез

Генетический недостаток 1-го из ферментов орнитинового цикла у людей с гипераргининемией приводит к гипераммониемии. Ее негативное действие на организм многогранно. Сначала затрагивается энергетический обмен. Аммиак, нарушая баланс биохимических преобразований меж аминокислотами и кетокислотами, существенно подавляет цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса) – основного источника АТФ (главной энергической молекулы) в организме.

Больше всего мучается нервная ткань (мед. система клеток и межклеточного вещества, объединённых общим происхождением, строением и выполняемыми функциями) как более чувствительная к гипоэнергетическому состоянию. Вследствие недостатка субстратных соединений, подавляется выработка нейромедиаторов (норадреналина, дофамина, серотонина и пр.), из-за чего же усугубляется передача нервных (орган животного, служащий для передачи в мозг важной для организма информаци) импульсов в центральной и периферической нервной системе.

Связывая ионы водорода, аммиак вызывает защелачивание крови (внутренней средой организма человека и животных) (метаболический алкалоз). Вследствие этого кислород прочнее связывается с гемоглобином и ужаснее просачивается в клеточки – развивается тканевая гипоксия. Сиим частично можно разъяснить патологоанатомические конфигурации в мозге, напоминающие таковые при ишемических поражениях.

Аммиак провоцирует синтез глутамина в нервной ткани (Строение тканей живых организмов изучает наука гистология), из-за чего же увеличивается осмотическое давление в нейронах и нейроглиальных клеточках. Это провоцирует их отек (избыточное накопление жидкости в органах) и набухание. Но в виду того, что при аргининемии цикл мочевины затрагивается на крайнем шаге, тяжесть перечисленных выше патологических действий почаще не таковая выраженная, как при остальных формах первичных гипераммониемий (недостатке карбамоилтрансферазы, цитруллинемии и т.д.).

Гипертонус у малыша с аргининемией

Симптомы (Симптом от греч. — случай, совпадение, признак — один отдельный признак, частое проявление какого-либо заболевания, патологического состояния или нарушения какого-либо процесса жизнедеятельности) аргининемии

Потому что болезнь носит наследный нрав, клинические симптомы (Симптом от греч. — случай, совпадение, признак — один отдельный признак, частое проявление какого-либо заболевания, патологического состояния или нарушения какого-либо процесса жизнедеятельности) недостатка аргиназы начинают проявляться уже с грудного возраста (6 месяцев), изредка с момента рождения. С нарастанием концентрации аммиака возникают раздражительность, ухудшение сна, рвота (рефлекторное извержение содержимого желудка). Возникает гипертонус мускул, доходящий до спастической диплегии, из-за чего же ребенок не может стоять на ногах.

Вследствие продолжающейся аммиачной интоксикации ЦНС (центральная нервная система, головной мозг) появляются атаксия, тремор, резкие беспорядочные, сменяющиеся неспешными и извивающимися движения кистями рук и стопами (хореоатетоз). Свойственны задержка роста и физического развития (у 100% нездоровых). При аргининемии мучается и психомоторное (связанное с нервно-двигательным аппаратом, с двигательным возбуждением) развитие – возникает недостаток внимания и гиперактивность, когнитивные и поведенческие нарушения.

Отягощения

Аргининемия достаточно изредка приводит к томным неблагоприятным последствиям (к примеру, подавления сознания прямо до комы не происходит), если ассоциировать ее с иными наследными нарушениями орнитинового цикла. Из главных осложнений можно отметить микроцефалию, интеллектуальную отсталость, возникающие эпилептические припадки (внезапно возникающее кратковременное, обычно многократно повторяющееся, четко ограниченное во времени болезненное состояние) (у 60-75% пациентов). Из-за выраженной спастичности мускул нижних конечностей теряется способность к самостоятельному передвижению, также вероятны неконтролируемое мочеиспускания и дефекации.

Диагностика (процесс установления диагноза, то есть заключения о сущности болезни и состоянии пациента)

Курацию пациентов с гипераргининемией производят педиатры и детские неврологи. Весьма важную роль при обследовании занимает неврологический осмотр – оценка когнитивных функций, мышечного сопротивления при пассивном движении конечностей. Для доказательства диагноза (краткое медицинское заключение об имеющемся заболевании (травме), отклонении в состоянии здоровья обследуемого или о причине смерти) назначаются последующие исследования:

• Исследование орнитинового цикла. В крови (внутренней средой организма человека и животных) отмечается завышенное содержание аммиака и высочайший PH (алкалоз). В крови (внутренней средой организма человека и животных) и спинномозговой воды определяется завышенный уровень аргинина. Активность фермента аргиназы в эритроцитах существенно снижена либо вполне отсутствует.




• Анализы мочи. Для аргининемии соответствующая увеличенная концентрация оротовой кислоты в моче, что быть может применено для дифференцирования с недостатком орнитин-транскарбамоилазы. Также выявляется аминоацидурия – завышенная экскреция с мочой лизина, цистина, глицина и пр.




• Генетические исследования. Молекулярно-генетическим анализом у нездоровых с аргининемией находится мутация ARG1.




• Церебральная МРТ (Магнитно-резонансная томография — томографический метод исследования внутренних органов и тканей с использованием физического явления ядерного магнитного резонанса). При нейровизуализации в запущенных вариантах отмечается отек (избыточное накопление жидкости в органах), атрофия коры мозга.

Дифференциальная диагностика (процесс установления диагноза, то есть заключения о сущности болезни и состоянии пациента)

Дифференциальная диагностика (процесс установления диагноза, то есть заключения о сущности болезни и состоянии пациента) аргининемии проводиться с детским церебральным параличом (полное отсутствие произвольных движений, обусловленное теми же причинами, что и в случае пареза) и иными наследными формами неврологических нарушений. Также может потребоваться отдифференцировать аргининемию от остальных расстройств цикла мочевины.

Исследование цикла мочевины

Исцеление аргининемии

Ограниченная терапия (Терапия от греч. [therapeia] — лечение, оздоровление)

Пациенты с установленным диагнозом непременно должны быть госпитализированы в стационар. Этиотропной и патогенетической терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания) аргининемии на нынешний денек не создано. Все имеющие способы исцеления носят симптоматический и паллиативный нрав. К ним относятся:

• Диетотерапия. Сначала нужно ограничить поступления с едой белка, как основного субстрата образования аммиака. Калорийность еды возмещается за счет роста толики жиров и углеводов. Полный отказ от белка очень не рекомендуется, потому что это может спровоцировать процессы катаболизма, другими словами распада собственных белков организма и усугублению гипераммониемии.




• Обезвреживание аммиака. Для связывания и нейтрализации токсических эффектов аммиака используются бензоат, фенилацетат либо фенилбутират натрия.




• Противоэпилептические ЛС. При появлении конвульсивных припадков используются противоэпилептические препараты. Очень следует избегать предназначения вальпроевой кислоты, потому что она провоцирует гипераммониемию.




• Гемодиализ. Для устранения выраженной гипераммониемии назначается гемодиализ.

Экспериментальное исцеление

Длятся исследования по поиску и разработке действенных фармацевтических препаратов для исцеления аргининемии. Имеются положительные результаты клинических исследовательских работ заместительной ферментной терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания) пелигированной людской аргиназы. Многообещающей является возможность генной терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания) – внедрение мРНК, редактирование гена ARG1 с помощью синтетических аденовирусов.

Прогноз и профилактика

Для большинства пациентов с аргининемией при своевременном диагностировании и предназначении исцеления прогноз остается подходящим. Почаще удается достигнуть высочайшей длительности жизни. При ранешней манифестации и позднем воззвании за помощью вследствие интоксикации ЦНС (центральная нервная система, головной мозг) аммиаком поражения могут остаться необратимыми, что очень усугубляет прогноз в плане свойства жизни хворого.

Первичная профилактика аргигинемии состоит в пренатальной диагностике и прерывании беременности. В качестве вторичной профилактики существует расширенный неонатальный скрининг с помощью тандемной масс-спектрометрии, которая дозволяет оценить концентрацию аргинина и активность аргиназы. Людям с уже установленным диагнозом, в случае появлении каких-то остальных болезней, при подборе фармацевтического продукта следует отдавать предпочтение тем, которые не метаболизируются в печени.

Источник