Warning: preg_match_all(): Compilation failed: missing closing parenthesis at offset 104 in /sites/medapt.ru/wp-content/plugins/seo-by-rank-math/includes/replace-variables/class-post-variables.php on line 545

Warning: preg_match_all(): Compilation failed: missing closing parenthesis at offset 104 in /sites/medapt.ru/wp-content/plugins/seo-by-rank-math/includes/replace-variables/class-post-variables.php on line 545
Адренолейкодистрофия (Болезнь Аддисона-Шильдера, Болезнь Зиммерлинга-Крейтцфельдта)
Warning: preg_match_all(): Compilation failed: missing closing parenthesis at offset 104 in /sites/medapt.ru/wp-content/plugins/seo-by-rank-math/includes/replace-variables/class-post-variables.php on line 545

Warning: preg_match_all(): Compilation failed: missing closing parenthesis at offset 104 in /sites/medapt.ru/wp-content/plugins/seo-by-rank-math/includes/replace-variables/class-post-variables.php on line 545
Наследственные болезни

Адренолейкодистрофия (Болезнь Аддисона-Шильдера, Болезнь Зиммерлинга-Крейтцфельдта)

Адренолейкодистрофия – это наследная патология из группы пероксисомных заболеваний, сплетенная с скоплением в организме жирных кислот с весьма длинноватой углеродной цепью. Заболеванию свойственен клинический полиморфизм – разные формы характеризуются поражением мозговой ткани (Строение тканей живых организмов изучает наука гистология) и надпочечников, проявляясь сочетанием неврологических расстройств (сенсомоторных, эмоционально-когнитивных, поведенческих) и гипокортицизма. Диагностируют патологию по клиническим данным, подтверждая биохимическими, молекулярно-генетическими тестами, МРТ (Магнитно-резонансная томография — томографический метод исследования внутренних органов и тканей с использованием физического явления ядерного магнитного резонанса) и КТ (Компьютерная томография — метод неразрушающего послойного исследования внутренней структуры объекта) мозга (центральный отдел нервной системы животных и человека). Всеохватывающее исцеление подразумевает диету, фармакотерапию, трансплантацию гемопоэтических клеток.

Оглавление

Общие сведения

Адренолейкодистофия (болезнь Зиммерлинга-Крейтцфельдта, Аддисона-Шильдера) была в первый раз описана германскими невропатологами Эрнстом Зиммерлингом и Гансом-Герхардом Крейтцфельдтом в 1923 году. Является не так редчайшим болезнью, как числилось ранее – встречается везде, превосходя по распространенности остальные пероксисомные заболевания. По данным разных исследовательских работ, частота данного варианта лейкодистрофии варьируется от 1:100000 до 1:15000, патология затрагивает представителей всех возрастных групп (малышей, подростков, взрослых). Обычно хворают лица мужского пола, дамы являются носителями мутантного гена, но при гетерозиготном генотипе в 20% случаев симптомы (Симптом от греч. — случай, совпадение, признак — один отдельный признак, частое проявление какого-либо заболевания, патологического состояния или нарушения какого-либо процесса жизнедеятельности) обнаруживаются и у их.

Адренолейкодистрофия

Адренолейкодистрофия

Предпосылки адренолейкодистофии

Появление патологии соединено с мутациями гена ABCD1, занимающего терминальный участок длинноватого плеча X-хромосомы (локус Xq28). Он шифрует синтез трансмембранного белка-переносчика, именуемого адренолейкодистофическим протеином (ALDP). Крайний находится на специфичных клеточных органеллах, участвующих в реакциях окисления – пероксисомах, отвечая за транспортировку и предстоящее расщепление весьма длинноцепочечных жирных кислот (ОДЦЖК).

Структурный недостаток пероксисомного транспортного белка делает его функционально неспособным, что ведет к скоплению в тканях токсических соединений. Уже идентифицировано наиболее 2600 мутаций ABCD1, связанных с подменой нуклеотидов ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов), потерей локусов, и почти все из их вызывают структурные конфигурации ALDP. Адренолейкодистофии развиваются при наличии в генотипе только 1-го рецессивного гена (у мужчин-гемизигот) либо 2-ух его разновидностей (у женщин-гетерозигот).

Патогенез

Из-за структурной аномалии белка-переносчика мучается транспорт ОДЦЖК вовнутрь пероксисом, где они должны подвергаться β-окислению. В норме насыщенные жирные кислоты с длинноватой цепью находятся в липидах нервной ткани (Строение тканей живых организмов изучает наука гистология) (цереброзидах, сульфатидах), эритроцитах, но при адренолейкодистрофии их содержание может возрастать в тыщу раз. Обыденные эфиры холестерина (Нерастворим в воде, растворим в жирах и органических растворителях. ) заменяются аномальными с длиной цепи в 24–30 и наиболее атомов углерода. Когда их концентрация в оболочке нервных (орган животного, служащий для передачи в мозг важной для организма информаци) волокон добивается 10%, миелин дестабилизируется и разрушается.

Скопление ацил-КоА-производных жирных кислот нарушает физико-химические характеристики клеточных мембран: увеличивается проницаемость митохондрий, растет концентрация цитозольного кальция. В свою очередь, это приводит к атрофии нейроэндокринной ткани (Строение тканей живых организмов изучает наука гистология) надпочечников. Принципиальным механизмом демиелинизации считают активацию нейроглиальных структур, стимуляцию воспалительных действий с ролью цитокинов (фактора некроза опухолей).

Гистологические конфигурации при церебральных вариантах адренолейкодистофии характеризуются резким понижением содержания миелина, периваскулярной лимфоцитарно-макрофагальной инфильтрацией. В главном демиелинизирующий процесс начинается с мозолистого тела, равномерно переходя на белоснежное вещество затылочно-теменных областей. Пореже наблюдается вовлечение лобных толикой, пирамидного тракта.

Систематизация

Адренолейкодистофия характеризуется выраженным фенотипическим полиморфизмом, обусловленным различиями пенетрантности и экспрессивности аномального гена. Беря во внимание время дебюта, главные проявления, скорость нарастания симптоматики, в современной неврологии различают несколько форм заболевания (нарушения нормальной жизнедеятельности, работоспособности):

  • Церебральная. Посреди симптомов превалируют неврологические (неврология — раздел медицины, занимающийся вопросами возникновения заболеваний центральной и периферической нервной системы) расстройства. Исходя из того, в котором возрасте началась болезнь, выделяют детскую, ювенильную, взрослую формы. 1-ая встречается почаще других (48%).
  • Адреномиелонейропатия. Более всераспространенный вариант для взрослых пациентов (26% случаев). Характеризуется сочетанием кортикоидной дефицитности и спинномозговых нарушений.
  • Изолированная надпочечниковая дефицитность. Обычно протекает без поражения нервной системы. В общей структуре адренолейкодистофии изолированному гипокортицизму отводится десятая часть.
  • Бессимптомная. Не имея медицинской манифестации, проявляется только биохимическим недостатком расщепления молекул ОДЦЖК. Обычно встречается посреди родственников пациентов, но может рассматриваться как доклиническая стадия.
  • Симптоматическая у гетерозиготных носителей. Одновременное присутствие в генотипе доминантной и рецессивной аллели мутантого гена сопровождается заболеванием у дам среднего возраста. На ее долю приходится наименее 1%.
  • Атипичная. Характеризуется мозжечковыми нарушениями – изолированными либо сочетающимися с дефицитностью надпочечников. Встречается очень изредка.

Симптомы (Симптом от греч. — случай, совпадение, признак — один отдельный признак, частое проявление какого-либо заболевания, патологического состояния или нарушения какого-либо процесса жизнедеятельности) адренолейкодистрофии

Клиническая картина патологии весьма вариабельна, что определяется определенным фенотипическим вариантом. Клиницистам почаще всего приходится сталкиваться с признаками церебральной формы, адреномиелонейропатией, изолированной надпочечниковой дефицитностью.

Церебральная форма

Для всех разновидностей церебральной адренолейкодистрофии типично резвое прогрессирование. Пик манифестации детской формы приходится на период меж 5 и 10 годами жизни. У большинства пациентов нервно-психические расстройства предшествуют признакам надпочечниковой дефицитности. Свойственны расстройства поведения, мышления, двигательной сферы. Детки стают гиперактивными либо аутистичными, эпизодически проявляют злость. Возникает недостаток внимания, прогрессирующая деменция, нарушается походка.

Пореже в симптоматике адренолейкодистрофии находятся зрительные (гемианопсия, агнозия, острая утрата зрения), слуховые нарушения, конвульсивный синдром (совокупность симптомов с общим патогенезом). Гипокортицизм проявляется дерматологической пигментацией, мышечной слабостью, повторяющимися тошнотой (Тошнотa — тягостное ощущение в подложечной области и глотке, нередко предшествует рвоте) и рвотой (Рвота в основном обуславливается сокращением мышц брюшного пресса). Прогрессирование патологического процесса сопровождается спастическим тетрапарезом, слепотой и глухотой, появляются резистентные к медикаментозной терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания) судороги (Спазм, судорога, корча — непроизвольное сокращение мышцы). Смертельный финал наступает в сроки от года до 15 лет с момента начала заболевания (нарушения нормальной жизнедеятельности, работоспособности).

Ювенильная адренолейкодистрофия манифестирует в возрасте 10–21 года. По симптоматике она припоминает детскую форму. У взрослых 30–50 лет патология начинается шизофреноподобным синдромом (В медицине и психологии, термин синдром ссылается на ассоциацию некоторого количества клинически распознаваемых симптомов), нарастающей деменцией. Посреди церебральных симптомов находятся дисфагия, зрительные нарушения (скотомы). Патология может стремительно прогрессировать, но обрисовывают и так именуемые приобретенные варианты, когда процесс на почти все годы приостанавливается, а опосля ремиссии наблюдается неожиданное ухудшение с нарастанием неврологического недостатка.

Адреномиелонейропатия

Начинается болезнь в широком возрастном спектре – от 12 до 50 лет (почаще меж вторым и четвертым десятилетиями жизни). В почти всех вариантах симптомы (Симптом от греч. — случай, совпадение, признак — один отдельный признак, частое проявление какого-либо заболевания, патологического состояния или нарушения какого-либо процесса жизнедеятельности) приобретенного гипокортицизма предшествуют либо сопутствуют неврологическим (относящимся к болезням центральной нервной системы) расстройствам. Время от времени самым первым признаком, возникающим за длительное время до развертывания всей медицинской картины (еще в ранешном детстве), становится изолированная гиперпигментация кожи.

Исходные неврологические (неврология — раздел медицины, занимающийся вопросами возникновения заболеваний центральной и периферической нервной системы) признаки представлены миелопатией со понижением глубочайшей чувствительности, нижним парапарезом. Предстоящее развитие таковой адренолейкодистрофии проявляется тетрапарезом с нарушением функции тазовых органов (мочеиспускания, дефекации, эрекции). С течением времени присоединяются психологические расстройства (депрессия), гипогонадизм, алопеция. Патологическое состояние характеризуется неспешным течением, но неприклонно прогрессирует.

Изолированная дефицитность надпочечников

Поражение коры надпочечных желез проявляется поначалу глюкокортикоидной, а потом и минералокортикоидной дефицитностью, дебютирует в разные сроки, начиная с двухгодового возраста. Более нередкие симптомы (Симптом от греч. — случай, совпадение, признак — один отдельный признак, частое проявление какого-либо заболевания, патологического состояния или нарушения какого-либо процесса жизнедеятельности) представлены потерей аппетита, мышечной слабостью, рвотой (Рвота в основном обуславливается сокращением мышц брюшного пресса). Пациенты теряют в весе, мучаются от абдоминальных болей, гипотонии. Кожная гиперпигментация возникает не постоянно. Неврологическое (Неврологические нарушения — это болезни центральной и периферической нервной системы) исследование показывает на понижение вибрационной чувствительности, гиперрефлексию, умственные расстройства, возникающие спустя пару лет.

Симптоматическая адренолейкодистрофия

У неких женщин-носителей отмечается появление неврологических симптомов без сопутствующих эндокринных сдвигов. Болезнь дебютирует позднее, чем у парней со спинальным поражением – к 50–60 годам. В томных вариантах симптоматика идентична с церебральной формой, умеренные нарушения напоминают адреномиелонейропатию. Более нередко выявляют сенсорную атаксию, умеренный спастический парапарез и боли (переживание, связанное с истинным или потенциальным повреждением ткани) в нижних конечностях, дисфункцию органов малого таза. Дефицитность коры надпочечников возникает изредка.

Отягощения

Прогрессирование церебральных форм и адреномиелонейропатии сопровождается выраженным неврологическим (относящимся к болезням центральной нервной системы) недостатком с инвалидностью. Небезопасным осложнением гипокортицизма является острая декомпенсация с развитием аддисонического криза, проявляющегося дегидратацией, сердечно-сосудистой, почечной дефицитностью. Быстропрогрессирующие варианты без активной корректировки завершаются коматозным состоянием и гибелью.

Диагностика (процесс установления диагноза, то есть заключения о сущности болезни и состоянии пациента)

Представить болезнь удается при внимательной оценке анамнестической инфы (наличия семейных случаев, времени манифестации, нрава течения), клинических данных. Но этиопатогенетические индивидуальности адренолейкодистрофии инсталлируются при всеохватывающем лабораторно-инструментальном исследовании. Диагностическая программка включает последующие способы:

  • Биохимические анализы крови (внутренней средой организма человека и животных). Обнаружение способом масс-спектрометрии в плазме либо клеточках (эритроцитах, лейкоцитах, фибробластах кожи) ОДЦЖК – докозановой (C22), тетракозановой (C24), гексакозановой (C26) и их соотношений – рассматривается как метод ранешней диагностики (скрининга). Из остальных биохимических характеристик непременно изучат уровни кортизола, АКТГ, электролиты.
  • Молекулярно-генетические испытания. Для выявления генных мутаций используют способ прямого секвенирования. Патология характеризуется высочайшей частотой неповторимых мутаций (точечных, сдвига рамки считывания). Корреляцию результатов молекулярно-генетического исследования с тяжестью заболевания установить не удается.
  • Томография (получение послойного изображения внутренней структуры объекта) ЦНС (центральная нервная система, головной мозг). У лиц с церебральными формами МРТ (Магнитно-резонансная томография — томографический метод исследования внутренних органов и тканей с использованием физического явления ядерного магнитного резонанса) выявляет симметричное понижение интенсивности сигнала в участках мозолистого тела, кортикоспинального тракта с переходом на затылочно-теменную зону. Прогрессирование адренолейкодистрофии сопровождается скоплением контрастного вещества в очагах демиелинизации. На КТ (Компьютерная томография — метод неразрушающего послойного исследования внутренней структуры объекта) обнаруживают ослабление интенсивности белоснежного мозгового вещества, кальцификаты.
  • ЭФИ. Клиентам с адреномиелонейропатией может производиться электронейромиография, которая выявляет понижение амплитуды моторных и сенсорных ответов. Замедление скорости проведения импульса регистрируют при анализе стволовых вызванных потенциалов (зрительных, слуховых, соматосенсорных).

Дифференцировать болезнь врачу-неврологу приходится со почти всеми состояниями. Церебральные (относящиеся к головному мозгу, мозговые) нарушения требуют исключения остальных лейкодистрофий, растерянного склероза, подострого склерозирующего энцефалита. Адреномиелонейропатию следует различать от бокового амиотрофического склероза, фуникулярного миелоза, спинальных опухолей. Дифференцировать изолированный гипокортицизм нужно с заболеванием Аддисона, синдромом (В медицине и психологии, термин синдром ссылается на ассоциацию некоторого количества клинически распознаваемых симптомов) Оллгрова.

Исцеление адренолейкодистрофии

Ограниченная терапия (Терапия от греч. [therapeia] — лечение, оздоровление)

Выбор обоснованной патогенетической терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания) – более острая неувязка, стоящая перед клиницистом при лечении (процесс для облегчение, снятие или устранение симптомов и заболевания) определенного пациента. Так как диагностировать болезнь можно еще до развития клинических признаков, особенное значение приобретает пресимптоматическая корректировка. При проведении терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания) адренолейкодистрофии используют ограниченные способы:

  • Диетотерапию. Для нормализации уровня ОДЦЖК крови (внутренней средой организма человека и животных) советуют придерживаться низкожировой диеты (Диета — совокупность правил употребления пищи человеком), употреблять масло Лоренцо. Крайнее представляет собой смесь триглицеридов олеиновой и эруковой кислот в соотношении 4:1. Диетотерапия показала эффективность только на доклинической стадии заболевания.
  • Фармакотерапию. При явлениях гипокортицизма совершенно точно показана заместительная терапия (Терапия от греч. [therapeia] — лечение, оздоровление) глюкококортикоидами и минералокортикоидами, но эти медикаменты никак не влияют на патологический процесс в центральной нервной системе. Симптоматическое исцеление миелопатии проводится при помощи нейрометаболических средств, миорелаксантов, витаминов.
  • Трансплантацию костного мозга (центральный отдел нервной системы животных и человека). На ранешних стадиях адренолейкодистрофии в детском и подростковом возрасте аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток способна приостановить прогрессирование демиелинизации, потому признана главным способом исцеления. Эффективность процедуры разъясняется обновлением нейроглии с расщеплением ОДЦЖК периваскулярными макрофагами.
  • Физическую реабилитацию. Способы физического действия (иглорефлексотерапия, трансвертебральная микрополяризация) могут быть рекомендованы мужикам, страдающим адреномиелонейропатией. Они дополняются массажем, целебной гимнастикой.

Экспериментальное исцеление

Невзирая на некие успехи, болезнь плохо поддается исцелению. Но растущая активность исследователей в сфере молекулярной генетики и наилучшее осознание патогенеза адренолейкодистрофии поддерживают пробы создать новейшие действенные способы корректировки. Посреди их особенного внимания заслуживают последующие:

  • Трансплантация генно-модифицируемых клеток. Генную терапию (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания) считают более многообещающим направлением патогенетической корректировки. Она подразумевает инъекцию аутологичных стволовых гемопоэтических клеток, в каких при помощи лентивируса проведено восстановление дефектного гена (продукт Lenti-D). Как демонстрируют исследования, это дозволяет достигнуть стабилизация состояния у 88% пациентов.
  • Усиление экспрессии генов. Фармакологическая генная корректировка выбрана в качестве другой целебной стратегии. Методом стимуляции синтеза белка ALDRP (на 66% схожего мутантному), можно восполнить недостаток пероксисомного транспортера в популяции фибробластов.
  • Иммунотерапия. Выраженность демиелинизации, как предполагается, коррелирует с воспалительной реакцией, опосредованной пока неведомыми иммунными механизмами. Потому вариантом исцеления разглядывают внедрение γ-интерферона, иммуноглобулинов, иммуносупрессоров (циклофосфамида, циклоспорина). Но их эффективность пока не подтвердилась.
  • Гиполипидемические средства. Препараты, снижающие уровень холестерина (Нерастворим в воде, растворим в жирах и органических растворителях. ), могут восстановить содержание длинноцепочных молекул в фибробластах. Перспективным является применение ловастатина, исследования эффективности которого все еще длятся. Клинические тесты проходит и продукт собетиром, уже продемонстрировавший способность снижать концентрацию ОДЦЖК в мозге, надпочечниках и крови (внутренней средой организма человека и животных) мышей, лишенных гена ABCD1.

Прогноз и профилактика

Длительный прогноз при Х-сцепленной адренолейкодистрофии зависит от определенного фенотипа. У малышей церебральная форма воспринимает особо тяжелое, быстропрогрессирующее течение с пятилетней выживаемостью на уровне 59%, почти все погибают в течение пары лет опосля дебюта заболевания. Остальные формы могут не влиять на длительность жизни, но снижать ее свойство за счет утраты трудоспособности. Беря во внимание высшую степень полиморфизма, даже у членов одной семьи прогноз может значительно варьироваться.

Мероприятия первичной профилактики при адренолейкодистрофии подразумевают медико-генетическое консультирование возможных носителей, пренатальную диагностику (биопсию ворсин хориона, анализ амниотической воды). Преждевременное выявление биохимических конфигураций в крови (внутренней средой организма человека и животных) принципиально для доказательства диагноза (краткое медицинское заключение об имеющемся заболевании (травме), отклонении в состоянии здоровья обследуемого или о причине смерти) на доклинических стадиях. В сочетании с активной патогенетической терапией (Терапия от греч. [therapeia] — лечение, оздоровление), это поможет избежать прогрессирования, снижая риск предстоящей инвалидизации.

Источник

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Похожие статьи

Кнопка «Наверх»